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司美替尼的合成工艺改进

何 欢 祁宝辉 金红梅 黄彩萍

(遵义医学院珠海校区生物工程系,广东 珠海 519041)

【摘 要】以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料,经硝化、氨解、酯化、缩合、甲基化、环合、水解、氯代等反应合成了司美替尼,收率由13.1%提高至19.2%。其结构经1H NMR和MS确证。

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关键词 司美替尼;合成;工艺改进

※基金项目:贵州省科学技术基金计划(黔科合J字[2014]2181号);遵义医学院硕士启动基金项目(F-665)。

作者简介:何欢(1983—),女,汉族,吉林吉林人,硕士,助理实验师,主要从事药物合成的研究。

通讯作者:祁宝辉,博士,副教授。

司美替尼(Selumetinib, 1),化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺,由英国AstraZeneca公司研发,用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌( NSCLC) 在内的多种肿瘤的生长[1]。目前,司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Agilent 1100四级杆液质联用仪(美国Agilent公司),Bruker ARX-300核磁共振仪(德国Bruker公司)。所用其他原料及试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

文献报道的司美替尼的合成路线是以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料,经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。鉴于该方法中存在着一些不足之处,本文对原工艺路线进行了改进优化。本文所确定的合成路线中部分关键中间体和原工艺类似,但合成方法完全不同,在操作简便性、安全性、收率等方面均有所改进提高,如图1所示。

(1)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2的合成 0 ℃下,将34 mL发烟硝酸缓慢加入至350 mL浓硫酸中,充分搅拌。保持0 ℃,滴加100 g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液,滴毕,室温搅拌1 h。将反应物倒入至1 L冰水混合物中,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂得黄色油状液体,正己烷固化,得灰黄色固体113.8g。

将100 g上述产物悬浮于200 mL水中,保持0 ℃,滴加230 mL氨水,滴毕,室温搅拌约3 h。调pH至3-4,抽滤,滤饼干燥后得黄色固体88.7 g,收率为88.7 %。MS (ESI) m/z: 217.1(M-H)。

(2)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3的合成 室温下,将80 g中间体2加入至200 mL无水乙醇中,加入8 mL浓硫酸,回流5 h。蒸干溶剂,将残留物加入至120 mL水中,调pH至8-9,抽滤,滤饼干燥后得黄色固体75.7 g,收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3(M+H),269.2(M+Na)。

(3)4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成 将50 g中间体3和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL二甲苯中,回流20 h。反应液冷却至0 ℃,抽滤,得黄棕色固体约86 g。得黄色固体70.1 g,收率为79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7(M+H)。

(4)2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5的合成 将50 g中间体4加入至300 mL DMF-DMA中,回流10 h。蒸去溶剂,得浅棕色油状液体,加入乙酸乙酯-正己烷,充分搅拌,抽滤,得淡黄色固体39.9 g。

将30 g上述产物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O溶液中,50 ℃下分批加入10.3 g还原铁粉,再加入1 mL浓盐酸,回流2 h。趁热抽滤,滤液冷却至0 ℃,抽滤,得米白色固体23.7 g,收率为84.3%。MS (ESI) m/z: 457.0、459.1(M+H)。

(5)2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成 将20 g中间体5加入至200 mL二氯甲烷中,依次加入15.2 mL三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯,加毕,室温搅拌6 h。水洗,蒸干溶剂,得土黄色固体26.9 g。

将20 g上述产物溶于100 mL干燥的DMF中,加入12.2 g Cs2CO3和2.1 mL MeI,60 ℃搅拌5 h。加入50 mL水,二氯甲烷萃取,合并有机相,蒸干得黄色油状液体。将上述液体加入至200 mL乙腈中,再加入18.2 g Cs2CO3及20 g聚苯乙烯-苯硫酚树脂,室温下搅拌12 h。抽滤,蒸干溶剂,得米白色固体13.4 g,收率91.4 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2(M+H)。

(6)5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7的合成 将10 g中间体6加入至120 mL乙腈中,回流9 h。蒸干溶剂,得土黄色固体,无水乙醇重结晶,得淡黄白色固体6.7 g,收率为73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1(M+H)。

(7)司美替尼1的合成 将5 g中间体7及0.94 g氢氧化钠加入至20 mL甲醇中,回流2 h。蒸干溶剂,加入40 mL水,调pH至3-4,抽滤,滤饼干燥后,得米色固体4.3 g,收率为93.8 %。MS (ESI) m/z: 398.0、400.1(M-H)。

将3 g上述产物加入至20 mL氯化亚砜中,回流5 h。蒸干溶剂,得2.8 g黄色固体。立即将其加入至30 mL二氯甲烷中,再依次加入1.5 mL三乙胺和0.6 g 2-氨氧基乙醇,室温搅拌4 h。蒸去溶剂,得浅黄棕色固体,分别用乙醚、冷乙醇洗涤,得白色固体2.8 g,收率为89.7 %,纯度99.1 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.49 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 457.1、459.1(M+H)。

2 结论与讨论

本文主要对司美替尼1的合成方法进行了改进优化,使总收率由13.1%提高至19.2%。在中间体4的制备过程中,未采用原专利中的甲基化试剂三甲基硅烷基重氮甲烷进行甲基化,而是使用浓硫酸及无水乙醇这一体系进行乙基化,考察了浓硫酸、无水乙醇的用量及反应温度对反应的影响,确定了以2.5倍量的无水乙醇作为反应物和溶剂、0.1倍量的浓硫酸作为催化剂和脱水机、回流反应为最佳反应条件,该法在成本、安全性、简化操作等方面均有所改善,更适合工业化生产。在中间体10的制备过程中,原工艺采用氨解、还原、环合、溴代、氯代、甲基化等反应进行合成,除目标产物外,还会有其异构(下转第84页)(上接第51页)体生成,使收率大大降低,且不易纯化;本文采用先甲基化、再环合的方法,避免了异构体的出现,更适合规模化生产。在司美替尼的制备过程中,未采用缩合剂的方法构建酰胺键,而是应用先氯代、再氨解的方法,收率较高、后处理相对简便。

本文最终确定的司美替尼的合成路线与文献方法相比,虽步骤上有所增加,但所用试剂较常用,后处理简单,易于放大,在很大程度上降低了成本,为工业化生产奠定了基础。

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参考文献

[1]邢爱敏.抗肿瘤药Selumetinib[J].药学进展,2012,36(12):568-569.

[责任编辑:曹明明]

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